Siedzibą Muzeum jest zabytkowe kolegium pojezuickie wzniesione w latach 1695 - ok. 1740. Kolegium wchodzi w skład zespołu budowli składającego się z kościoła, kolegium oraz tzw. pałacyku biskupiego i tworzy czworobok usytuowany na płd. - zachód od Rynku. W czasie kasaty zakonu (1773 r.) gmachy jezuickie przejęła Komisja Rozdawnicza a następnie Komisja Edukacji Narodowej. Od 1811 r. lazaret (szpital wojskowy) i mieszkania dla lekarzy oficerów. W okresie międzywojennym (1918-1939) w skrzydle zachodnim kolegium mieściło się kino, resztę obiektu zamieszkiwały rodziny wojskowych. Pod koniec lat 50-tych XX w. obiekt przejęto od wojska i umieszczono tu urzędy, instytucje i lokatorów prywatnych. W latach 20-tych XIX w. prowadzono prace przystosowujące obiekt do funkcji szpitala wojskowego. Poważniejsze prace remontowe i przeróbki prowadzono w latach 1843-1847. Dokonano wtedy obniżenia dachów kolegium. Od 1995 r. trwa remont kapitalny i adaptacja kolegium na potrzeby Muzeum. Muzeum Regionalne w Krasnymstawie utworzono w 1958 r. Wcześniejsze próby podejmowane w latach 30-tych nie przyniosły trwałego efektu, gdyż zgromadzone eksponaty rozproszone zostały w czasie II wojny światowej. W 1957 r. z inicjatywy “Koła Miłośników Historii Krasnegostawu i Okolic” zorganizowano wystawę, która stała się zalążkiem muzeum. W latach 1958-1962 pozyskiwano eksponaty wyłącznie drogą darowizn i przekazów. Zgromadzono około 1000 eksponatów z różnych dziedzin, które zapoczątkowały obecne działy muzealne. Aktualnie muzeum posiada około 10 000 eksponatów w działach: archeologii, etnografii, historii, numizmatyki, sztuki dawnej i sakralnej oraz chmielarstwa i piwowarstwa. W 1973 r. rozpoczęto gromadzenie księgozbioru fachowego, co doprowadziło do utworzenia biblioteki muzealnej, która obecnie posiada ok. 6 000 woluminów. W jednym z pomieszczeń (dawnym refektarzu) znajdują się rokokowe freski z I poł. XVIII w. Po remoncie i rekonstrukcji malarstwa sala przeznaczona będzie na kameralną salę koncertową.