Muzeum mieści się na terenie zespołu pałacowo ogrodowego, które w 3. ćw. XVII w. założył król Jan III Sobieski - powstała barokowa rezydencja królewska Jana III Sobieskiego i Augusta II, później rodu Sieniawskich, Czartoryskich, Lubomirskich i Potockich z "mauzoleum wielkości króla i Rzeczypospolitej" w zachowanych apartamentach królewskich, przechowująca pamiątki po Janie III; w 1805 r. przekształcona w profesjonalne muzeum prezentujące obok pamiątek historycznych kolekcje dzieł sztuki hr. Stanisława Kostki Potockiego, obejmującej malarstwo polskie i europejskie, rzeźbę starożytną, kolekcję waz etruskich, daktyliotekę, kolekcje sztuki dalekowschodniej i rzemiosła artystycznego (ceramika, srebra, wyroby złotnicze, broń), zbiór numizmatyczny, kolekcję rycin, bogatą bibliotekę z obszernym działem archiwalnym. Systematycznie rozbudowywany i wzbogacany przez kolejnych spadkobierców Wilanów pełnił ważną rolę reprezentacyjną, edukacyjną i kulturotwórczą. W 1945 r. pałac wraz z resztkami wyposażenia ocalałymi po okupacji niemieckiej, przekazano pod opiekę merytoryczną i konserwatorską państwa. Muzeum publiczne Branickich przekształcono w filię Muzeum Narodowego w Warszawie; od 1995 r. funkcjonuje jako samodzielne muzeum.
Parter pałacu - najważniejsza, reprezentacyjna partia - zawiera historyczne wnętrza mieszkalne z XVII, XVIII i XIX w., bogato dekorowane XVII-XIX-wiecznymi malowidłami ściennymi i plafonowymi, dekoracjami stiukowymi, barwnymi tkaninami i wykładzinami ceramicznymi - w nich (jak niegdyś) liczne dzieła malarstwa, rzeźby i rzemiosła artystycznego, wśród nich najcenniejsze to: kolekcja malarstwa polskiego i europejskiego XVI-XIX w., w tym Galeria Portretu Polskiego - m.in. bogaty zbiór portretów sarmackich i trumiennych, wizerunki właścicieli Wilanowa z licznymi portretami Jana III i jego rodziny, a także słynny Portret Stanisława Kostki Potockiego pędzla J. L. Davida; kolekcja rzeźby starożytnej i waz etruskich, ceramiki miśnieńskiej, emalii z Limoges, augsburskich wyrobów złotniczych, sreber i brązów francuskich XIX w., mebli saskich, angielskich i francuskich oraz militariów. W pokojach I piętra południowego skrzydła pałacu, posiadających zachowaną pseudochińska dekorację ścian i sufitów, zostały urządzone tzw. pokoiki chińskie, z typowo "muzealną" ekspozycją sztuki dalekowschodniej oraz imitujących ją wyrobów europejskich.