Muzeum Mazowieckie w Płocku powstało w 1821 roku jako Muzeum Publiczne i Szkolne Województwa Płockiego. Utworzone zostało z inicjatywy m.in. Kajetana Morykoniego - prezesa rok wcześniej założonego Towarzystwa Naukowego Płockiego (TNP). Pierwszymi obiektami muzealnymi były zbiory Towarzystwa i muzeum szkolnego Szkoły Wojewódzkiej Płockiej. Podstawową działalność stanowiły badania archeologiczne. Około 1830 roku zbiory osiągnęły liczbę 3613 obiektów, jednak po śmierci Kajetana Morykoniego działalność Muzeum osłabła aż do czasu jego likwidacji w ok. 1836 roku. Wznowienie działalności placówki nastąpiło po reaktywowaniu w 1907 roku Towarzystwa Naukowego Płockiego. Od 1928 roku instytucja nosiła nazwę Muzeum Mazowsza Płockiego im. prof. Ignacego Mościckiego Prezydenta Rzeczypospolitej. Przełomowym momentem w dziejach Muzeum był rok 1960, kiedy to przyjęto plan odbudowy i adaptacji Zamku Książąt Mazowieckich na siedzibę muzeum. W 1961 roku przeprowadzono reorganizację, a dwa lata później Muzeum stało się Muzeum Mazowieckim z nowym statutem i zakresem działania. W 1967 roku Anna Gradowska, Irena Humi i Andrzej Olszewski zorganizowali tutaj wystawę "Secesja w Polsce", która to wystawa w znacznym stopniu przyczyniła się do rozsławienia sztuki secesyjnej w kraju. W 1974 roku Muzeum prezentuje swoje zbiory secesji w salach wystawowych Muzeum Narodowego w Warszawie. Spotykają się one z entuzjastycznym przyjęciem. Sukces tej wystawy sprawił,, że Muzeum przyjęło secesję jako swoją specjalizację.
Obecnie Muzeum mieści się w dwóch miejscach: Zamku Książąt Mazowieckich przy ul. Tumskiej i XVIII-wiecznym Spichlerzu przy ul. Kazimierza Wielkiego (znajduje się tam Dział Etnografii). W br. obchodzi 180-lecie swojego powstania.