Przedwojenne muzeum, które mieściło się w zamku starościańskim w Nowum Sączu, zostało doszczętnie zniszczone w 1945 r., tak że po II wojnie trzeba było placówkę organizować od nowa. Dawny dom kanonicki z XVI w., zwany Gotyckim przekazano na jej potrzeby w 1950 r. - jest to obecnie główna siedziba Muzeum. W 1982 r. oddano do jego dyspozycji odremontowany budynek dawnej synagogi, w którym mieści się Galeria Sztuki. W 1984 otwarta została Galeria Marii Ritter, zajmująca dwa pokoje w domu rodzinnym malarki. Staraniem Muzeum zorganizowany został Sądecki Park Etnograficzny. Podlega mu również Muzeum Nikifora w Krynicy.
Zbiory Muzeum Okręgowego w Nowym Sączu obejmują archeologię i historię ziemi sądeckiej oraz sztukę od średniowiecza po czasy współczesne - militaria, malarstwo, grafikę, rzeźbę tkaniny, wyroby zdobnicze, w tym rzemiosło i sztukę ludową. Najważniejsze kolekcje, z którymi Muzeum jest kojarzone, to tzw. sztuka nieprofesjonalna, przede wszystkim głośne również poza granicami Polski malarstwo "naiwne" Nikifora zwanego Krynickim, oraz bogaty zbiór starodruków i zabytków sztuki cerkiewnej z XVII-XX w. - ikon, rzeźb, przedmiotów liturgicznych z cerkwi łemkowskich na terenie sądecczyzny.