Siedzibą otwartego w 1954 r. muzeum są budynki pierwszego polskiego gimnazjum humanistycznego z XVI w., wzniesione na terenie podzamcza i zamku krzyżackiego z XIII w.

Muzeum specjalizuje się w gromadzeniu zabytków historii i sztuki Pomorza ze szczególnym uwzględnieniem regionu elbląskiego, i, w mniejszym stopniu, krajów północnoeuropejskich. Ma m.in. ciekawe zbiory barokowych, intarsjowanych mebli elbląskich, naczyń cynowych z XVI-XVIII w., wyrobów złotniczych z warsztatów pomorskich oraz zdobionej kobaltem elbląskiej i holenderskiej ceramiki białej (naczynia, kafle i całe piece). Wśród zabytków związanych z dziejami Elbląga znajduje się kolekcja kartuszy herbowych patrycjatu miejskiego z XVII-XIX w., archiwalia, starodruki, widoki i plany miasta, militaria z XII-XV w., a także dokumenty i pamiątki po osadnikach przesiedlonych tu w latach 1945-1947, w wyniku zajęcia przez ZSRR w czasie II wojny światowej wschodnich terenów państwa polskiego.

W 1982 r. odkryta została nad jeziorem Drużno w pobliżu Elbląga wczesnośredniowieczna osada portowa - poszukiwany od wielu stuleci przez archeologów, i do niedawna uważany za zaginiony, legendarny port Truso (opisany w IX w. przez króla Anglii Alfreda Wielkiego), zamieszkały przez Prusów, Słowian i Skandynawów, utrzymujacy kontakty handlowe z największymi centrami ówczesnej Europy i Wschodu (znaleziono tu liczne monety zachodnoeuropejskie i arabskie, orientalne paciorki, zachodnioeuropejskie dzbany do przewożenia wina itp.). Odsłonięte ślady pożaru i fragmenty broni pozwoliły też wyjaśnić zagadkę nagłego upadku tego emporium handlowego i postawić tezę, że Truso uległo zagładzie w wyniku napadu piratów pod koniec IX lub na początku X w. Obecnie w miejscu odkrycia Truso organizowany jest skansen archeologiczny. Makietę portu i wydobyte zabytki oglądać można na stałej ekspozycji w Muzeum w Elblągu: "Truso. Elbląg - archeologia olśniewa".