Siedzibą muzeum jest eklektyczny pałac z 1896 r., dawna rezydencja biskupów obrządku unickiego. W 1909 r. z inicjatywy historyków i patriotycznych kręgów przemyskiej inteligencji utworzono Towarzystwo Przyjaciół Nauk w Przemyślu, w ramach którego powołano do życia muzeum. Podstawą zbiorów stały się prywatne kolekcje z dziedziny archeologii, etnografii, sztuki, oraz pamiątki historyczne i archiwalia braci Kazimierza i Tadeusza Osińskich. W 1921 r. muzeum otrzymało obecną nazwę.