Powstało w 1908 roku jako społeczna placówka muzealna Kieleckiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Krajoznawczego, poświęcona archeologii, historii i przyrodzie regionu. W 1936 roku przyjęło nazwę Muzeum Świętokrzyskiego i pod tą nazwą zostało reaktywowane po II wojnie światowej (oficjalnie otwarte w 1947 roku, choć Komitet Organizacyjny Muzeum Regionalnego w Kielcach działał już od 1945, a w roku 1946 zorganizował pierwszą powojenną wystawę). W 1975 roku jako ósme w Polsce uzyskało rangę Muzeum Narodowego. Ma dwa oddziały: utworzone Muzeum Henryka Sienkiewicza w Oblęgorku (1958) i Muzeum Lat Szkolnych Stefana Żeromskiego (1964 w stulecie urodzin pisarza) w XVIII-wiecznym budynku kieleckiego gimnazjum, do którego uczęszczał Żeromski.
Pierwszą po wojnie siedzibą Muzeum były kamienice Pod Trzema Herbami z 2. poł. XVIII i XIX wieku przy Rynku. W 1971 roku Muzeum wzbogaciło się o dawną rezydencję biskupów krakowskich - zespół pałacowy z XVII-XVIII wieku, który jest obecnie jego siedzibą główną. Manierystyczny pałac wzniesiony w latach 1637-1641 z inicjatywy biskupa Jakuba Zadzika przy udziale architektów włoskich (J. Trevano?, T. Poncino), uzupełniony skrzydłami bocznymi w latach 1729 i 1745, jest unikatowym pomnikiem świeckiej architektury epoki Wazów. W reprezentacyjnych wnętrzach pałacu zachowały się oryginalne polichromowane stropy belkowe wraz z krańcami (m.in. trzy plafony wykonane w warsztacie włoskiego mistrza Tomasza Dolabelli w latach 40. XVII wieku, oraz fryz w Wielkiej Izbie Stołowej z 35 portretami biskupów krakowskich), dekoracje stiukowe sklepień, portale i kominki.
Zbiory Muzeum gromadzone są w działach: malarstwa i rzeźby, rzemiosła artystycznego, rycin, numizmatyki, militariów, historii, archeologii, przyrody i sztuki ludowej.