Tradycje Muzem siegają 1907 r. Po II wojnie zniszczone zbiory trzeba było rekonstruować od podstaw. Placówkę otwarto jednak już w 1948 r. Od 1976 r. ma ona status muzeum okręgowego, któremu podlega kilka oddziałów: Rezerwat Archeologiczny na Zawodziu, Dworek Marii Dąbrowskiej w Russowie, Galeria Tadeusza Kulisiewicza w Kaliszu, Pałac w Lewkowie (muzeum wnętrz) i Salon Muzyczny im. Fryderyka Chopina w Antoninie.

W siedzibie głównej mieszczą się zbiory archeologiczne oraz eksponaty związane z historią Kalisza - miasta o najstarszej w Polsce metryce pisanej, wymienionego w II w. n.e. w pismach geografa rzymskiego Klaudiusza Ptolemeusza. Pośród kaliskich zabytków średniowiecznych uwagę zwraca Bazylika Wniebowzięcia NMP, jeden z pięciu ośrodków kultu św. Józefa na świecie, w którym znajduje się obraz Świętej Rodziny uznawany od XVII w. za cudowny.

Zbiory archeologiczne tworzą wystawę stałą "Z pradziejów Kalisza i okolic", która obejmuje czasy od pradziejów, przez starożytność i wczesne średniowiecze, aż do lokacji miasta w połowie XIII w. Wystawę otwierają odkryte w okolicy Kalisza kości zwierząt z epoki lodowcowej - nosorożców i mamutów, następnie pokazane są ślady działalności ludzkiej w okresie paleolitu, neolitu (tu m.in. dowody dość powszechnego wówczas uprawiania kanibalizmu) oraz w epoce brązu i żelaza. Wystawę wieńczą zabytki wczesnego średniowiecza z Rezerwatu Archeologicznego na Zawodziu w Kaliszu, gdzie pod reliktami grodu z X-XII w. odsłonięto pogańskie cmentarzysko kurhanowe, oraz płytę nagrobną księcia Mieszka Starego, władcy Polski zmarłego w 1202 r.

Kontynuacją tej wystawy jest ekspozycja historyczna "Z dziejów Kalisza", podzielona chronologicznie na kilka części, zatytułowanych: "Miasto książęce i królewskie", "Pod obcym panowaniem" (okres, kiedy Polska była pod zaborami), "Lata międzywojenne" (1918-1939), "II wojna światowa" (1939-1945). Odrębne miejsce poświęcono kwestii współistnienia w Kaliszu wielu wyznań religijnych - znalazły się tu obok siebie pamiątki z kościołów katolickiego i ewangelickiego oraz judaika, Kalisz bowiem był miastem jednej z najstarszych gmin żydowskich w Polsce.

Rezerwat Archeologiczny na Zawodziu, który kryje pozostałości zabudowań grodowych Kalisza X-XII w., znajduje się przy ul. Bolesława Pobożnego 87-105. Czynny jest w sezonie letnim: wtorki-niedziele 10.30-14.30, poza sezonem po zgłoszeniu w Muzeum Okręgowym. Organizowane są w nim Jarmarki Archeologiczne, na których organizowane są pokazy wyrobu różnych przedmiotów (pieczęci, glinianych garnków itp.) starymi metodami.