Po uzyskaniu przez Polskę niepodległości w 1918 roku powołano w Łodzi Muzeum Miejskie, które gromadziło najrozmaitsze kolekcje w szeroko rozumianym pojęciu kultury. W latach 1929-30 zapadła decyzja rozdzielenia tych różnorodnych zbiorów i utworzenia nowych placówek muzealnych. Zbiory etnograficzne i archeologiczne przekazane zostały do Miejskiego Muzeum Etnograficznego, które swą działalność rozpoczęło z dniem 1 stycznia 1931 roku. Na stanowisko kierownika tej placówki powołany został etnograf: mgr Jan Manugiewicz, mający również szerokie zainteresowania archeologiczne. Pierwotnie zainteresowania Muzeum koncentrowały się wokół województw centralnych tj. łódzkiego i kieleckiego, szybko jednak, bo jeszcze w latach trzydziestych rozszerzono je również na wschodnie województwa Rzeczypospolitej tj.: lubelskie, wołyńskie, stanisławowskie, poleskie i tarnopolskie. Olbrzymim osiągnięciem tej placówki było wydawanie w latach 1932-34 własnego wydawnictwa pod nazwą "Wiadomości Ludoznawcze". Dzięki inicjatywie i osobistym kontaktom Dyrektora, do Muzeum zaczęły trafiać zabytki etnograficzne z Azji, Afryki i Ameryki Południowej. Kolekcja ta przed II wojną światową liczyła 1460 obiektów. Równocześnie, na zlecenie Muzeum, przy współpracy zakładów uniwersyteckich innych miast podjęto badania archeologiczne na wielu stanowiskach w Polsce środkowej, poszerzając w ten sposób zbiory do liczby 9600 zabytków. W okresie poprzedzającym wybuch II wojny światowej zgromadzono ogólnie ok. 14.000 zabytków, ale okres okupacji doprowadził do znacznego ich rozgrabienia i zniszczenia, szczególnie duże straty poniosła kolekcja reprezentująca etnografię pozaeuropejską.
Pierwotną siedzibą Muzeum była kamienica przy ulicy Piotrkowskiej 91. W 1934 roku zostało przeniesione do znacznie okazalszej siedziby przy Piotrkowskiej 104, a od drugiej wojny światowej do chwili obecnej zajmuje budynek przy Placu Wolności 14.
Po zakończeniu II wojny światowej podzielono zbiory archeologiczne i etnograficzne, w wyniku czego powstały dwie placówki: Miejskie Muzeum Prehistoryczne (działające od 14 maja 1945 r.) kierowane przez prof. Konrada Jażdżewskiego i Miejskie Muzeum Etnograficzne (działające od 20 kwietnia 1945 r.) kierowane przez dr Janinę Krajewską. Na przełomie lat 1949/1950, obydwa Muzea zostały upaństwowione i przybrały nazwy: Muzeum Archeologiczne i Muzeum Etnograficzne w Łodzi. Od 1948 roku zaczął się rozwijać Gabinet Numizmatyczny, założony w ramach Muzeum Archeologicznego przez Anatola Gupieńca, pozyskujący do swych zbiorów skarby i znaleziska pojedynczych monet antycznych, orientalnych, średniowiecznych i nowożytnych.
W dniu 1 stycznia 1956 roku nastąpiło połączenie obu placówek w jedno Muzeum Archeologiczne i Etnograficzne w Łodzi, którego kierownictwo powierzono prof. dr hab. Konradowi Jażdżewskiemu. Statut uprawniał do gromadzenia zbiorów i prowadzenia badań naukowych na terenie całej Polski, a także poza nią, nakładając przy tym obowiązek ich szerokiego udostępniania i upowszechniania. Najmłodszym z działów merytorycznych jest utworzony w 1980 roku Dział Widowisk Lalkowych.
Od 1979 roku funkcję dyrektora Muzeum Archeologicznego i Etnograficznego w Łodzi pełnił doc. dr hab. Andrzej Mikołajczyk; zaś po jego śmierci, od maja 1991 roku - doc. dr hab. Ryszard Grygiel.
Na koniec 2000 roku Muzeum posiadało zainwentaryzowanych łącznie 191.796 numerów katalogowych zabytków.