Muzeum mieści się w neorenesansowym budynku wzniesionym w latach 1900-1904 wg projektu Karola Hinckeldeyna z przeznaczeniem na muzeum oraz w nowym gmachu wybudowanym w latach 1976-2001 przez zespół architektów pod kierunkiem Mariana Trzaski.
Początki kolekcji muzeum sięgają 1857 r., kiedy Towarzystwo Przyjaciół Nauk w Poznaniu założyło Muzeum Starożytności Polskich i Słowiańskich, nazwane następnie Muzeum im. Mielżyńskich; w 1904 r. przemianowane na Kaiser Friedrich Museum, z galerią malarstwa europejskiego Atanazego Raczyńskiego; od 1919 r. funkcjonujące pod nazwą Muzeum Wielkopolskie, a od 1950 r. jako Muzeum Narodowe.