Początki Muzeum w Łomży sięgają roku 1927 kiedy to zostało założone przez Adama Chętnika Muzeum Kurpiowskie, a później (od 1933 r.) działająca obok Muzeum Stacja Badań Naukowych Dorzecza Środkowej Narwii. W czasie wojny Stacja była placówką akcji podziemnej w Warszawie i w kilku miejscowościach pod Warszawą. Po wojnie została przeniesiona do Nowogrodu. Adam Chętnik jako kierownik Stacji już w 1945 roku prowadził badania z etnografii i kultury ludowej, który kontynuował w 1946 roku w Łomży. Wynajął tu lokal, w którym urządził bibliotekę, gromadził resztki po Stacji itp. W 1946 roku początkowo w ramach Instytutu Pólnocno-Mazowieckiego, a po jego rozwiązaniu w 1947 roku - Oddziału Towarzystwa Naukowego Płockiego. Kierownictwo objął Adam Chętnik. Przez cały czas gromadzono resztki po przedwojennych placówkach i inne eksponaty z zakresu przyrody, historii, etnografii i sztuki ludowej. Muzeum otrzymało lokal przy al. Legionów 18, w którym mieściło się do 1957 roku. Muzeum wymagało coraz większej powierzchni ekspozycyjnej i magazynowej. W 1956 roku w listopadzie Muzeum przeniosło się na trzecie piętro budynku przy ul. Sadowej 4. W tym samym roku rozpoczęła się również, planowana od wielu lat, odbudowa Skansenu w Nowogrodzie.
W lipcu 1957 roku muzeum przeszło pod nadzór Muzeum Okręgowego w Białymstoku. W 1975 roku placówka została przekształcona na Muzeum Okręgowe. We wrześniu 1978 roku otwarto nową siedzibę Muzeum przy ul. Krzywe Koło 3. W 1996 roku Muzeum rozpoczęło przyznawanie własnej nagrody "Bursztynowego Kierca". Jest to miniatura tradycyjnego elementu zdobniczego chaty kurpiowskiej, zrobiona z bursztynu, szyszek sosnowych i słomy. Honoruje ona szczególne zasługi dla muzeum, wkład w jego rozwój i popularyzację.
W 1997 roku galerię Sztuki Współczesnej przeniesiono do nowej siedziby przy ul. Długiej 13. W 1998 roku muzeum obchodziło swoje piędziesiolecie, w ciągu tego pół wieku zorganizowało 368 wystaw czasowych, które wraz z wystawami stałymi obejrzało ponad 700 tys. widzów.
Muzeum posiada ponad 17 tys. eksponatów, które pokazywane są na wystawach czasowych, ponieważ z braku odpowiednich pomieszczeń prezentowana jest tylko jedna wystawa stała - bursztynu. Muzeum eksponuje również zbiory i wystawy innych placówek i osób prywatnych.