Siedzibą muzeum jest eklektyczny budynek użyteczności publicznej wzniesiony w 1890 roku. Należy do najstarszych i największych placówek muzealnych na terenie Środkowego Nadodrza. Jego powojenne losy zaczynają się pod koniec 1945 r., kiedy to w oparciu o zbiory dawnego Heimatmuseum, działającego od 1922 r. utworzono Muzeum Miejskie mieszczące się w XVIII-wiecznym gmachu szkolnym; w 1957 r. otrzymało status okręgowego; od 1959 r. w obecnej siedzibie.
Dział Sztuki Współczesnej - malarstwo, rysunek, rzeźba, ceramika, tkanina artystyczna od 1918 r. po czasy najnowsze tworzące szeroki przegląd zjawisk i kierunków w plastyce polskiej: prace artystów międzywojennych, m.in. L. Chwistka, O. Boznańskiej, St. I. Witkiewicza (Witkacego), Z. Pronaszko, T. Makowskiego, J. Cybisa; okresu socrealizmu, m.in. A. Strumiłły, A. Kenara, M. Maliny; prace artystów z Ogólnopolskiej Wystawy Młodej Plastyki w Arsenale, m.in. M. Oberlaendera, F. Starowieyskiego, T. Pągowskiej, G. Obremba; prace stanowiące przegląd kierunków sztuki powojennej; prace z wystaw "Złotego Grona" i Biennale Sztuki Nowej; kolekcja plastyki lubuskiej od okresu pionierskiego po najnowsze generacje obejmujące wszystkie dziedziny sztuki, a także pojedyncze dzieła J. Sterna, M. Jaremy, T. Kantora, K. Mikulskiego i W. Hasiora.
Dział Sztuki Dawnej - rzeźba, malarstwo, grafika, rzemiosło artystyczne od średniowiecza do poł. XX w. - szczególnie cenne: zbiory rzeźby od XIV do XIX w., m.in. śląska rzeźba późnogotycka, zbiór XVIII-wiecznych obrazów z warsztatów śląskich: portret mieszczański, ikonografia Zielonej Góry, kolekcja ikon rosyjskich; rzemiosło artystyczne: porcelana, zegary mechaniczne, konwisarstwo śląskie, kowalstwo, złotnictwo oraz zabytki techniki.
Dział Winiarski - zabytki o tematyce winiarskiej z zakresu sztuki i rzemiosła artystycznego, m.in. zespół XVIII i XIX-wiecznych urządzeń do produkcji wina, szkło artystyczne i użytkowe od XVIII do XX w., w tym zbiór XVIII-wiecznych pucharów polskich z hut urzecko-nalibockich oraz szkło z hut śląskich XIX w. i czeskich, zbiory cyny i kamionki, kolekcja ekslibrisów o tematyce winiarskiej, a także współczesne malarstwo tematycznie związane z winiarską tradycją regionu oraz kolekcja prac plastyków lubuskich z Plenerów Winobraniowych.
Dział Historyczny - zabytki historii Środkowego Nadodrza, kultura materialna związana z historią miasta i regionu, m.in. zbiory kartograficzne - plany miasta i regionu od XVIII do XX w., sfragistyczne - pieczęcie miejskie od XVII do XX w., kolekcja zielonogórskich pocztówek oraz dokumenty historii najnowszej regionu. Gabinet Numizmatyczny - monety i banknoty polskie oraz ziem z Polską historycznie związanych, w tym zielonogórskich banknotów zastępczych; medale z terenu Środkowego Nadodrza.